关于乙肝你了解多少？

乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球发病率和死亡率的主要原因。世界卫生组织（WHO）估计，全世界约有2000万人感染了HBV，其中3.5亿是慢性感染。在那些慢性感染者中，据估计有6500万人由于其HBV感染而死于肝病【1】。

▉ 乙肝病毒的发现历史

 1963年：Baruch Blumberg和Harvey Alter首次在澳大利亚土著人血液中发现的抗原性物质Aa（澳大利亚抗原，后改称HBsAg，即乙型肝炎表面抗原）。

在1966年，Baruch Blumberg等发现在一个12岁的唐氏综合症男孩的血液中检测出有Aa，而且他还有肝炎症状。这一巧合说明，Aa与肝炎有关。在检测肝炎患者和非肝炎患者的血清时发现，肝炎患者血清中Aa阳性率高于非肝炎患者。1967年：Baruch Blumberg, Kazuo Okochi, Alfred Prince, Alberto Vierrucci及他们的同事们报道了Aa参与乙型肝炎的形成，明确了这种抗原与乙型肝炎（简称乙肝）有关。

Baruch Blumberg（左）和Harvey Alter（右）

▉ 乙肝病毒的结构

首先来给大家简单的介绍一下肝脏的生理功能，肝脏是人体的主要解毒场所，它主要通过物理和化学两个方面来进行解毒，以保证人类的健康。其中物理解毒指的是通过网状内皮吞噬系统来对血液中的异物、细菌等有害物质进行吞噬；化学解毒是通过体内的酶将有毒物质转化为无毒物质，并通过肾脏排出体外。因此，当肾脏功能出现紊乱时，会导致疾病的发生。

乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是引起乙型肝炎的病原体，属嗜肝DNA病毒科，即寄居在肝脏中。它有三种形态：大球形颗粒（直径42nm）、小球形颗粒（直径22nm）和管形颗粒（直径22nm）。它由包膜和核心两部分组成，包膜即表面抗原（HBsAg），核心部分有核心抗原（HBcAg）、e抗原（HBeAg）、HBV-DNA以及DNA多聚酶。其中e抗原属于非结构蛋白，合成后经内质网分泌至肝细胞外，参与病毒的复制，而核心抗原和DNA常存在于肝细胞内。

▉ 乙肝病毒的感染过程

那么乙肝病毒是如何从细胞外到达肝细胞内的呢？首先乙肝病毒和肝细胞表面的硫酸肝素蛋白多糖（HSPG）和（GPC5）发生相互作用，接着与受体牛磺胆酸钠共转运多肽（NTCP）产生高亲和力的结合，“脱掉蛋白外衣”去除乙肝表面抗原（HBsAg）并通过内吞的方式进入肝细胞。剩余的病毒颗粒侵入细胞，并将病毒松弛状的双链DNA运输至细胞核内。病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下形成共价闭合环状的超螺旋DNA分子，即cccDNA, 它长期驻扎在肝细胞核内，极为稳定。该RNA前基因组可以反转录成rcDNA。可以将含有双链rcDNA的成熟衣壳重定向到细胞核以形成更多cccDNA，也可以将其包裹以用于病毒粒子的释放。【2】

▉ 乙肝治疗

我们知道人体内有免疫系统来应对病毒的感染，那么免疫系统是如何发挥功能的呢？

人体免疫系统有三道防线，第一道防线为：皮肤、粘膜及其分泌液、细胞膜等。第二道防线为：吞噬作用、抗菌蛋白和炎症反应。第三道防线主要由免疫器官（扁桃体、淋巴结、胸腺、骨髓、和脾脏等）和免疫细胞（淋巴细胞、吞噬细胞等）借助血液循环和淋巴循环而组成的。免疫细胞主要有B细胞和T细胞，其中B细胞可以产生抗体，并与抗原（病毒）进行特异性结合；T细胞可以识别并杀死病毒。但是免疫细胞可以发挥功能有两个前提，1、识别病毒；2、病毒需要在细胞外。而乙肝病毒是嗜肝病毒，主要存在肝细胞内，因而不能被免疫细胞清除。但是人体除了免疫细胞还有许多由免疫细胞分泌的可以调控免疫应答的细胞因子，比如干扰素，它可以激活人体免疫系统的功能。

治疗的目标是清除HBV DNA，以防止肝硬化，肝衰竭和肝癌的发生。尽管有些个体在停止治疗后的6个月内仍保持较低或无法检测到的HBV DNA水平，但通常仍需要长期治疗。由于宿主肝细胞核内HBV DNA的持续存在，因此无法完全根除HBV感染。

目前有七种可用于治疗CHB的药物：五个核苷酸（t）化物类似物（NUC）（拉米夫定，阿德福韦，恩替卡韦，替诺福韦和替比夫定）和两种基于干扰素的疗法（常规干扰素和聚乙二醇化干扰素α）。NUC通过抑制HBV病毒聚合酶来抑制病毒复制，而干扰素治疗则通过增强宿主免疫反应来发挥作用。主要的治疗策略是使用干扰素和NUC进行联合给药，在NUC药物抑制病毒复制的同时，使用干扰素来增强机体的免疫力。

此外针对乙肝病毒周期，科学家期望能从以下几个来提高慢性乙肝病毒持续感染的治愈率。分别是：

使病毒进入抑制剂（Entry Inhibitors）：通过抑制NTCP受体的表达来抑制乙肝病毒进入细胞，目前已有的NTCP抑制剂有FDA批准的药物(ezetimibe和irbesartan)、胆汁酸类(如牛油脱氧胆酸)和三环聚酮类(如vanitaracin A)；
通过CRISPR/Cas9破坏HBV cccDNA：通过基因编辑的手段来干预cccDNA合成；抑制新组装病毒排出：HBV病毒首先需要被HBsAg糖蛋白包裹才能分泌，因此可以通过干扰内质网或者高尔基体糖基化来抑制新组装病毒的分泌；治疗性疫苗：主要针对T细胞受损和免疫耐受的患者，目前有许多临床研究的药物，如ABX203、以及TG1050等等【3】。

参考资料：

【1】Kane, M. (1995). Global programme for control of hepatitis B infection. Vaccine,13, S47-S49.

【2】Hayes, C.N., Chayama, K. HBV culture and infectious systems .Hepatol Int10,559–566 (2016).

【3】Shih C, Chou SF, Yang CC. Control and Eradication Strategies of Hepatitis B Virus. Trends Microbiol. 2016 Sep;24(9):739-749.

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